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前言

近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，國內(nèi)外對中藥的研究也不斷的深入。中藥是多成分、多靶點的復(fù)雜體系，其藥效物質(zhì)是其發(fā)揮臨床治療作用的基礎(chǔ)，中藥藥效篩選和評價的新技術(shù)和新方法的引進(jìn)已成為中醫(yī)藥學(xué)者關(guān)注的重點。

目前，模式生物斑馬魚的使用正逐漸拓展到生命體多個系統(tǒng)，并已應(yīng)用于小分子化合物的大規(guī)模新藥篩選。這對中藥有效成分的篩選、作用機制的闡明、體內(nèi)代謝的過程等具有巨大的促進(jìn)作用。斑馬魚除了具有繁殖能力強、胚胎發(fā)育快、胚胎透明度高，與人類有高度相關(guān)性、支持活體動物實驗、樣品用量少等優(yōu)勢，更為重要的是，不少學(xué)者證實斑馬魚活體動物實驗準(zhǔn)確率高，可應(yīng)用于化合物對復(fù)雜生命過程的影響觀察，能夠更直觀地評估藥物藥效、毒副作用等，同時篩選周期短，具備其他模式生物和化學(xué)模型、體外細(xì)胞模型無法比擬的優(yōu)勢。

結(jié)合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，目前斑馬魚在中藥中的應(yīng)用主要集中在中藥代謝研究、毒理研究和重大疾病中藥成分活性篩選等幾方面，本文系統(tǒng)總結(jié)了斑馬魚模型在國內(nèi)外中醫(yī)藥學(xué)研究中的應(yīng)用方向和重點，并期望為中西結(jié)合模式的探索提供新的思路，旨在推動中醫(yī)藥事業(yè)進(jìn)一步發(fā)展。

斑馬魚模型在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究中的進(jìn)展

斑馬魚模型在中藥毒理學(xué)中的研究進(jìn)展

斑馬魚模型在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用始于20世紀(jì)70年代末期，最初僅應(yīng)用于化合物的毒性和毒理研究，至今應(yīng)用領(lǐng)域已涉及藥物、環(huán)境、病理等，且成效喜人。當(dāng)前，藥物早期毒性篩選工作如胚胎發(fā)育、心臟和神經(jīng)毒性研究均采用斑馬魚模型，而其在中藥毒理學(xué)研究方面的應(yīng)用主要是探究某種藥物對斑馬魚胚胎、神經(jīng)、心臟的毒性表現(xiàn)。

研究資料顯示，雷公藤、莪術(shù)、飛機草、兩面針、秋水仙堿、甘遂等中藥對斑馬魚胚胎、心臟及大腦等的毒性作用程度不一。另有研究發(fā)現(xiàn)，與麻黃湯、小柴胡湯、葛根芩連湯等傳統(tǒng)中藥飲片對斑馬魚胚胎的毒性作用相比，超微飲片的毒性更加明顯。此外，有學(xué)者應(yīng)用斑馬魚模型肯定了表兒茶精在減弱輻射誘發(fā)耳毒性中的應(yīng)用價值。未來，斑馬魚模型有望在其他毒性研究方面獲得更大突破。但是，斑馬魚在中藥毒性篩選其他方面的應(yīng)用適用性、可靠性仍需要更多的研究加以輔證。

斑馬魚模型在中藥活性篩選和評價中的研究進(jìn)展

中藥活性化合物的篩選并不能完全依賴于高通量篩選技術(shù)進(jìn)行體外篩選，這是因為中藥具有多靶點、成分復(fù)雜的特點，與單一的化學(xué)藥物大為不同，要求格外注意活性化合物的吸收、分布、代謝、排泄及毒性等，這就需要應(yīng)用動物模型進(jìn)行科學(xué)鑒定。斑馬魚與人類呈高度相關(guān)性，通過建立斑馬魚疾病模型，可篩選新型藥物或研究活性化合物對內(nèi)臟的特異性毒理反應(yīng)，提高藥物篩選效率和準(zhǔn)確率?？偟膩碚f，斑馬魚模型在中藥活性篩選和評價主要體現(xiàn)以下幾個方面：

1）中藥調(diào)節(jié)血管新生研究：機體調(diào)控血管新生能力是諸多疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤疾病發(fā)病、發(fā)展的重要影響因素，需要格外注意。相比于其他模式生物，斑馬魚模型早期血管生成模式較為簡單，且其透明樣胚胎也較利于觀察，因此更適用于血管新生藥物篩選研究。大量研究證實，通過建立斑馬魚整體氣管模型能夠有效篩選出中藥中活性更高、應(yīng)用價值更突出的血管新生藥物?；仡櫺苑治雠R床文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，目前在血管新生藥物篩選中，已利用斑馬魚血管損傷模型證實了當(dāng)歸提取物中水溶性成分SBD-4具有超強的血管修復(fù)作用，提示臨床可以當(dāng)歸提取物研制血管新生不足類疾病治療藥物，從而有效治療一系列相關(guān)疾病。另外，有學(xué)者建立斑馬魚胚胎血管生成模型，證實地黃水粗提取物能夠促使斑馬魚腸下靜脈毛細(xì)血管生成數(shù)量增加，從而達(dá)到促血管新生的目的。

2）中藥對神經(jīng)系統(tǒng)影響研究：臨床治療精神類疾病主要采用具有神經(jīng)活性的小分子，但藥物鑒定和開發(fā)難度較大。目前，斑馬魚模型已被應(yīng)用于生物體復(fù)雜功能行為、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物研究中。

有研究運用斑馬魚模型成功發(fā)現(xiàn)槲皮素和蘆丁藥物可應(yīng)用于東莨菪堿致記憶障礙的預(yù)防性治療中，并且安全性得到了證實。這一研究提示，槲皮素和蘆丁藥物可用于治療阿爾茨海默癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，有學(xué)者建立斑馬魚免疫染色和行為學(xué)研究模型，成功篩選了具有神經(jīng)保護功能的益智仁乙醇提取物（AOE）和谷精草乙醇提取物（EB）兩大提取物，其中AOE可改善斑馬魚游泳行為缺陷，在6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元退化預(yù)防和治療中的應(yīng)用效果顯著；EB能夠促使斑馬魚運動距離加長，具有一定的多巴胺神經(jīng)元損傷修復(fù)功能，且在研究中證實該修復(fù)功能呈劑量依賴性。另外，斑馬魚在抗焦慮藥物研究中也發(fā)揮了重要作用，鉤藤提取物被證實能夠影響甲基苯丙胺等神經(jīng)依賴性藥物的作用，且在抗焦慮模型建立中運用新魚缸潛水實驗和報警信息素安全有效。

值得一提的是，斑馬魚模型建立中所用幼魚樣本透光性良好，不論是利用轉(zhuǎn)基因還是熒光染料注射的方式，都能夠?qū)崟r成像，清晰觀察到該模型下斑馬魚的神經(jīng)系統(tǒng)活動，而且可以明確斑馬魚體電生理神經(jīng)元的電活動，從而在神經(jīng)功能保護及神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中藥的藥物篩選中發(fā)揮高效作用。

3）抗骨質(zhì)疏松中藥活性成分篩選：在斑馬魚模型下，幼魚樣本骨架的形成、發(fā)育易于觀察，通過染料染色可定量分析其骨骼大小、骨密度等骨質(zhì)信息，從而為人類的骨骼發(fā)育成熟過程中研究篩選出更多活性明顯的中藥。目前，借助斑馬魚模型，淫羊藿苷抑制牙齒鈣磷沉積、防治齲病的作用已被證實，與此同時，不少學(xué)者在此基礎(chǔ)上開展了斑馬魚一般組織結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)及斑馬魚背腹軸形成與骨化基因Pax9、Pitx2聯(lián)系等相關(guān)性研究。

4）中醫(yī)針灸經(jīng)絡(luò)研究：經(jīng)絡(luò)和穴位一直是中醫(yī)研究的重點，通過實驗?zāi)Ｐ屯黄七@兩大難點有利于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展。眾所周知，中醫(yī)所講的穴位按摩、針灸等效果主要通過感覺器官的酸、麻、脹、痛、熱等反應(yīng)得到反饋，不少中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為人體的感覺器官集中、規(guī)律分布現(xiàn)象與穴位相似，且感覺器官在軀體的分布呈線性，線性分布數(shù)量繁多。而遍布于斑馬魚皮膚呈現(xiàn)規(guī)律簇狀分布的感覺器官在魚體長軸集合同樣形成線條狀，與人體的穴位和經(jīng)絡(luò)相似，這提示研究者可應(yīng)用斑馬魚魚體類穴位、類經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)建立中藥針灸、穴位給藥等中醫(yī)針灸經(jīng)絡(luò)研究模型。

斑馬魚模型在中藥藥物代謝中的研究進(jìn)展

斑馬魚與哺乳動物代謝酶體系相關(guān)性研究始于2011年，LiZH等人運用蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)法證實了二者高度相似性，為中藥及其單體藥物代謝研究提供了新型模型平臺。同時，該研究組通過建立斑馬魚整體模型系統(tǒng)分析了淫羊藿黃素及其衍生物的代謝途徑、分布機制，有研究運用斑馬魚幼魚模型清晰描述了毛蕊異黃酮的代謝途徑，為更多中藥藥物代謝的研究提供了參考方向。

結(jié)語

斑馬魚由于其發(fā)育快、胚胎期透明以及可用于大批量的快速篩選等諸多優(yōu)點，已經(jīng)被廣泛用于胚胎分子發(fā)育與疾病模型的構(gòu)建，以及藥物篩選等研究的模式生物，且逐漸成為開展中醫(yī)藥研究的一個重要的體內(nèi)模型。隨著中藥的藥理活性和臨床價值得到更多認(rèn)可，中醫(yī)藥在治療各領(lǐng)域疾病的研究和應(yīng)用會迎來更多機遇，我們期待斑馬魚在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中發(fā)揮更多的作用和價值。

以上內(nèi)容參考文獻(xiàn)：

1.《臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志》發(fā)表的史建偉題為“斑馬魚模型在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究與應(yīng)用”；

2.《中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育》發(fā)表的邢學(xué)鋒、馬欽海、徐成賀、許文學(xué)題為“斑馬魚模型在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用”。