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精神科 | 斑馬魚模型在精神疾病研究中的應用

來源:[1]郭弘揚,唐天樂,朱曉鵬.斑馬魚模型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展[J].中國海洋藥物,2020,39(3):71-79 | 作者:木芮生物 | 發(fā)布時間: 2023-07-22 | 1183 次瀏覽 | 分享到:

急性和慢性壓力源是人類精神疾病的常見誘因。壓力具有適應性，對于生物體的生存及其與環(huán)境的相互作用至關(guān)重要。然而，當超過適應能力時，對生物體的損害會使個體容易患上精神疾病。常見的與壓力相關(guān)的精神障礙包括雙相情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）等，這些疾病共同占全球殘疾造成的生命損失年的1/3。急性和慢性壓力的行為后果源于神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)的紊亂。精神障礙患者尤其容易受到日常生活壓力，反過來又會惡化他們的心理健康通過病理激活皮質(zhì)邊緣回路。實驗動物模型及其跨物種轉(zhuǎn)譯到人類，對于理解壓力相關(guān)精神障礙的發(fā)病機制至關(guān)重要。

前言

斑馬魚作為一種重要的模式生物，不僅具有與人類高度保守的大腦組織區(qū)域，且具有豐富的社會學行為，已成為研究精神疾病和藥物研發(fā)的重要工具。接下來為大家介紹，近年來斑馬魚在幾大精神疾病研究中的相關(guān)進展。

斑馬魚模型在精神疾病研究中的應用

斑馬魚模型在抑郁癥中的研究進展

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，其病理特點為神經(jīng)元損傷，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動性，自責自罪，飲食、睡眠差，擔心自己患有各種疾病，感到全身多處不適。目前治療抑郁癥方法的數(shù)量和療效均有限，即使在臨床行為癥狀上表現(xiàn)出明顯好轉(zhuǎn)的病人，也依然存在著神經(jīng)生物學缺陷，進而可能會發(fā)展成慢性病而導致自殺。

降壓藥利血平因?qū)?/span>神經(jīng)系統(tǒng)的副作用可被用來構(gòu)建抑郁癥模型。2019 年，Wang 等通過暴露實驗，用利血平處理受精后 6h 的斑馬魚胚胎，培養(yǎng) 5d 后，對斑馬魚幼體進行行為測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利血平處理組中的斑馬魚游泳長度和速度均顯著降低，對光和聲刺激的敏感度也明顯降低。檢測發(fā)現(xiàn)處理組斑馬魚的單胺（DA、血清素、NA）水平顯著降低，丘腦前多巴胺能神經(jīng)元減少。利血平是目前最常用的構(gòu)建斑馬魚抑郁癥模型的方法之一，所構(gòu)模型也可以用于抗抑郁癥新藥的篩選。

斑馬魚模型在精神分裂癥中的應用

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）是一種使人身心衰弱的精神疾病。它破壞人的認知、情感、社交和感知功能，導致幻覺、言語混亂及不同嚴重程度的緊張癥。目前，全球1%的人口受其困擾。SCZ是一種受基因、環(huán)境以及基因與環(huán)境相互作用影響的多因素疾病。它的遺傳機制復雜，環(huán)境因素也來自多方面，目前已發(fā)現(xiàn)了多種病理機制，這些因素均制約了SCZ有效治療藥物的研發(fā)。

目前研究者們通過全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了100多種常見的基因變異可能與SCZ相關(guān)。利用斑馬魚模型做SCZ相關(guān)基因的功能分析是近期研究的重要內(nèi)容之一，如 disc1 基因。研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚 disc1 基因突變會導致早期發(fā)育階段大腦結(jié)構(gòu)異常，但注入人類完整的 disc1 mRNA 能使斑馬魚大腦的正常形態(tài)恢復，而缺乏 GSK3β 結(jié)合域的 disc1 mRNA 則不能。此外，2017 年， Eachus 等在斑馬魚 disc1 基因突變體中發(fā)現(xiàn)下丘腦發(fā)育和應激反應發(fā)生了改變，這些研究都為利用斑馬魚研究 SCZ 相關(guān)基因的功能和發(fā)病機制提供了指導。

調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)傳遞的分子地佐環(huán)平是 1 種常用的構(gòu)建斑馬魚 SCZ 模型的誘導劑。地佐環(huán)平是 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的拮抗劑，可加重斑馬魚中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的氧化損傷并降低 ATP 酶活性，使斑馬魚表現(xiàn)出一些消極的 SCZ 行為；此外也有研究表明SCZ的發(fā)病機制與DA、谷氨酸及γ-氨基丁酸的失調(diào)有關(guān)。斑馬魚作為研究 SCZ相關(guān)神經(jīng)生理和藥理的重要工具，發(fā)揮著重要作用。

斑馬魚模型在孤獨譜系障礙中的應用

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）是一種終生的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，具有早期發(fā)作的運動、社交和認知缺陷，包括溝通障礙、感覺過度敏感、重復某一行為和/或興趣受限等癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報道，每 160 名兒童中就有 1 名患有 ASD。由于 ASD 的癥狀和原因具有多變性，目前其病因和病理尚不清楚，該方面研究也顯得尤為重要，斑馬魚也可被用于 ASD 疾病模型的構(gòu)建。

2017年，Kim 等通過微陣列分析法檢測到 ASD 患者個體的dyrk1a 基因微缺失。通過基因敲除技術(shù)，他們一些常見的污染物可能會誘發(fā)斑馬魚產(chǎn)生 ASD 癥狀。2016年，Wang 等利用工業(yè)溢油中原油的水溶性部分與鉛污染物混在一起，通過暴露實驗，導致斑馬魚幼體的游泳方式改變、魚群的凝聚力降低，出現(xiàn)類似 ASD 癥狀。2019年，Dwivedi 等利用丙戊酸（valproic acid，VPA）處理受精后 4h~5d 的斑馬魚胚胎，通過一系列行為學（如：情緒、注意力集中性、盤旋行為）測試和分子機制研究，發(fā)現(xiàn)斑馬魚幼體經(jīng) VPA 處理后，表現(xiàn)出明顯的行為損傷（2~4倍差異）和高風險基因改變，表現(xiàn) ASD 相關(guān)癥狀。此外還有研究發(fā)現(xiàn)VPA能夠影響shank3基因的表達，從而導致 ASD 癥狀。目前，斑馬魚 ASD 模型在病理研究和藥物篩選中發(fā)揮著重要作用。

結(jié)語

斑馬魚以其個體小、子代數(shù)量多、體外受精、胚胎透明等生物學特性可以適應高通量、實時和長時行為追蹤及分析技術(shù)的應用，有助于研究人員全面的檢測并評估藥物的作用效果。此外，斑馬魚的基因組已經(jīng)被完全測序，這有利于研究人員明確基因水平上的致病原理和藥物作用機制。越來越多的證據(jù)表明，除了臨床和嚙齒動物數(shù)據(jù)外，斑馬魚成為了有前途的動物實驗模型。

以上部分內(nèi)容參考自《中國海洋藥物》發(fā)表的郭弘揚，唐天樂，朱曉鵬題為“斑馬魚模型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展”的論文。